Pregabalin, bir GABAA veya GABAB reseptör agonisti değildir.
Pregabalin bir gabapentinoiddir ve belirli kalsiyum kanallarını inhibe ederek etki eder.Spesifik olarak, belirli voltaja bağlı kalsiyum kanallarının (VDCC'ler) yardımcı a2δ alt birim bölgesinin bir ligandıdır ve bu nedenle a2δ alt birimi içeren VDCC'lerin bir inhibitörü olarak görev yapar.İki ilaca bağlanan α2δ alt birimi, α2δ-1 ve α2δ-2 vardır ve pregabalin bu iki bölge için benzer afinite (ve dolayısıyla seçicilik eksikliği) gösterir.Pregabalin, α2δ VDCC alt birimine bağlanmasında seçicidir.Pregabalin bir GABA analoğu olmasına rağmen, GABA reseptörlerine bağlanmaz, in vivo olarak GABA veya başka bir GABA reseptör agonistine dönüşmez ve GABA taşınmasını veya metabolizmasını doğrudan modüle etmez.Bununla birlikte, pregabalinin, GABA sentezinden sorumlu enzim olan L-glutamik asit dekarboksilazın (GAD) beyin ekspresyonunda doza bağlı bir artış ürettiği ve dolayısıyla beyindeki GABA seviyelerini artırarak bazı dolaylı GABAerjik etkileri olabileceği bulunmuştur.Şu anda pregabalinin etkilerine α2δ içeren VDCC'lerin inhibisyonu dışında herhangi bir mekanizmanın aracılık ettiğine dair bir kanıt yoktur.Buna uygun olarak, pregabalin tarafından α2δ-1 içeren VDCC'lerin inhibisyonu, antikonvülsan, analjezik ve anksiyolitik etkilerinden sorumlu görünmektedir.
Kimyasal yapı olarak pregabaline ve diğer gabapentinoidlere çok benzeyen endojen a-amino asitler L-lösin ve L-izolösin, gabapentinoidler ile benzer afiniteye sahip a2δ VDCC alt biriminin görünür ligandlarıdır (örneğin, L- için IC50 = 71 nM). izolösin) ve insan beyin omurilik sıvısında mikromolar konsantrasyonlarda bulunur (örneğin, L-lösin için 12,9 μM, L-izolösin için 4,8 μM).Alt birimin endojen ligandları olabilecekleri ve gabapentinoidlerin etkilerini yarışmalı olarak antagonize edebilecekleri teorize edilmiştir.Buna uygun olarak, pregabalin ve gabapentin gibi gabapentinoidler α2δ alt birimi için nanomolar afinitelere sahipken, in vivo potansiyelleri düşük mikromolar aralıktadır ve endojen L-amino asitler tarafından bağlanma rekabetinin bu tutarsızlıktan muhtemelen sorumlu olduğu söylenmiştir.

Bir çalışmada pregabalinin, a2δ alt birimi içeren VDCC'ler için gabapentinden 6 kat daha yüksek afiniteye sahip olduğu bulundu.Bununla birlikte, başka bir çalışma, pregabalin ve gabapentinin insan rekombinant a2δ-1 alt birimi için benzer afinitelere sahip olduğunu bulmuştur (sırasıyla Ki = 32 nM ve 40 nM).Her durumda, pregabalin bir analjezik olarak gabapentinden 2 ila 4 kat daha güçlüdür ve hayvanlarda bir antikonvülzan olarak gabapentinden 3 ila 10 kat daha güçlü görünmektedir.