Tanım

Lenalidomid (CC-5013), Talidomid'in bir türevidir ve oral olarak aktif bir immünomodülatördür. Lenalidomid (CC-5013), ubikuitin E3 ligaz sereblonunun (CRBN) bir ligandıdır ve iki lenfoid transkripsiyon faktörünün, IKZF1 ve IKZF3'ün CRBN-CRL4 ubikuitin ligaz tarafından seçici ubikuitinasyonuna ve bozulmasına neden olur. Lenalidomid (CC-5013), multipl miyelom da dahil olmak üzere olgun B hücreli lenfomaların büyümesini spesifik olarak inhibe eder ve T hücrelerinden IL-2 salınımını indükler.

Arka plan

Talidomid'in oral bir türevi olan Lenalidomid (aynı zamanda CC-5013 olarak da bilinir), bağışıklık sistemi aktivasyonu, anjiyogenez inhibisyonu ve doğrudan antineoplastik etkiler dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar yoluyla antitümör aktivitesi sergileyen bir antineoplastik ajandır. Multipl miyelom ve miyelodisplastik sendromun yanı sıra kronik lenfositik lösemi (CLL) ve Hodgkin olmayan lenfoma dahil lenfoproliferatif bozuklukların tedavisi için kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Son çalışmalara göre, Lnalidomide, humoral bağışıklığı ve immünoglobulin üretimini eski haline getirmek ve ayrıca T hücrelerinin ve lösemik hücrelerin T ile sinaps oluşturma yeteneğini geliştirmek için lösemik lenfositlerde kostimülatör moleküllerin aşırı ekspresyonunu indükleyerek KLL hastalarında bağışıklık sistemi fonksiyonunu destekler ve onarır. lenfositler.

Referans

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia ve Segundo Gonzalez. Lenalidomid ve kronik lenfositik lösemi. BioMed Araştırma Uluslararası 2013.

In vitro

Lenalidomid, T hücresi proliferasyonunu ve IFN-'yi uyarmada etkilidir.γ ve IL-2 üretimi. Lenalidomid'in proinflamatuar sitokinler TNF- üretimini inhibe ettiği gösterilmiştir.α, IL-1, IL-6, IL-12 ve insan PBMC'lerinden anti-inflamatuar sitokin IL-10'un üretimini arttırır. Lenalidomid, IL-6 üretimini doğrudan ve ayrıca miyelom hücrelerinin apoptozunu artıran multipl miyelom (MM) hücreleri ve kemik iliği stromal hücreleri (BMSC) etkileşimini inhibe ederek azaltır[2]. Thalidomide, Lenalidomid ve Pomalidomid ile CRBN-DDB1 kompleksi ile doza bağlı etkileşim gözlenir ve IC50 değerleri ~30'dur.μM, ~3μM ve ~3μM, sırasıyla, Bu azaltılmış CRBN ekspresyon hücreleri (U266-CRBN60 ve U266-CRBN75), 0,01 ila 10 doz-yanıt aralığında Lenalidomid antiproliferatif etkilere ana hücrelerden daha az duyarlıdır.μM[3]. Bir talidomid analoğu olan Lenalidomid, insan E3 ubikuitin ligaz sereblon ve CKI arasında moleküler bir yapıştırıcı olarak işlev görür.α bu kinazın yaygınlaşmasını ve bozulmasını indüklediği, dolayısıyla muhtemelen p53 aktivasyonuyla lösemik hücreleri öldürdüğü gösterilmiştir.

Lenalidomid dozlarının toksisitesi IV, IP ve PO uygulama yolları yoluyla 15, 22,5 ve 45 mg/kg'a kadar çıkar. PBS dozlama aracımızdaki çözünürlükle sınırlı olan bu maksimum ulaşılabilir Lenalidomid dozları, 15 mg/kg IV dozunda bir fare ölümü (toplam dört dozdan) haricinde iyi tolere edilir. Özellikle, çalışmada 15 mg/kg (n=3) veya 10 mg/kg (n=45) IV dozlarında veya IV, IP ve PO yollarıyla başka herhangi bir doz seviyesinde başka hiçbir toksisite gözlenmedi.

Depolamak

Kimyasal yapı

İlgili Biyolojik Veriler

İlgili Biyolojik Veriler