İlaçtalidomit1960'larda yeni doğanlarda yıkıcı kusurlara neden olduğu için geri çağrıldı, ancak aynı zamanda multipl skleroz ve diğer kan kanserlerini tedavi etmek için yaygın olarak kullanıldı ve kimyasal akrabalarıyla birlikte, üyesi olan iki spesifik proteinin hücresel yıkımını destekleyebiliyordu. C2H2 çinko parmak motifi olan spesifik bir moleküler yapıya sahip olan geleneksel "ilaç içermeyen" proteinler (transkripsiyon faktörleri) ailesi.

Uluslararası Science dergisinde yayınlanan yakın tarihli bir çalışmada, MIT Boulder Enstitüsü ve diğer kurumlardan bilim insanları, talidomidin ve ilgili ilaçların, yaklaşık 800 kişiyi hedeflemesi beklenen yeni bir kanser karşıtı bileşik türü geliştirmek için araştırmacılara bir başlangıç ​​noktası sağlayabileceğini buldu. Aynı motifi paylaşan transkripsiyon faktörleri. Transkripsiyon faktörleri DNA'ya bağlanır ve genellikle belirli hücre tiplerine veya dokulara özgü olan birden fazla genin ekspresyonunu koordine eder; bu proteinler ters gittiklerinde birçok kanserle ilişkilidir, ancak araştırmacılar ilaç geliştirme için bunları hedeflemenin zor olabileceğini buldu çünkü transkripsiyon faktörleri genellikle ilaç moleküllerinin kendileriyle doğrudan temasa geçtiği bölgeleri kaçırıyor.

Talidomid ve kimyasal akrabaları pomalidomid ve lenalidomid, sereblon adı verilen bir proteini (C2H2 ZF'ye sahip iki transkripsiyon faktörü: IKZF1 ve IKZF3) dahil ederek dolaylı olarak hedeflerine saldırabilir. Cereblon, E3 ubikuitin ligaz adı verilen spesifik bir moleküldür ve hücresel dolaşım sistemi tarafından parçalanmak üzere spesifik proteinleri etiketleyebilir. Talidomid ve akrabalarının yokluğunda sereblon IKZF1 ve IKZF3'ü göz ardı eder; onların varlığında, bu transkripsiyon faktörlerinin tanınmasını ve bunların işlenmek üzere etiketlenmesini destekler.

için yeni bir rolBuantikilaç

İnsan genomu, C2H2 ZF motifindeki belirli mutasyonları tolere edebilen IKZF1 ve IKZF3 gibi yaklaşık 800 transkripsiyon faktörünü kodlama kapasitesine sahiptir; İlaç geliştirmeye yardımcı olabilecek spesifik faktörlerin belirlenmesi, araştırmacıların diğer benzer transkripsiyon faktörlerinin talidomid benzeri ilaçlara duyarlı olup olmadığını keşfetmesine yardımcı olabilir. Talidomid benzeri bir ilaç mevcut olsaydı, araştırmacılar protein sereblon tarafından gözlemlenen kesin C2H2 ZF özelliklerini belirleyebilirdi ve bu daha sonra bu ilacın yeteneği açısından tarandı.talidomit, pomalidomid ve lenalidomid, hücresel modellerde 6.572 spesifik C2H2 ZF motif varyantının bozulmasını indükler. Son olarak araştırmacılar, bu ilaçlara duyarlı hale gelebilecek altı adet C2H2 ZF içeren protein belirlediler; bunlardan dördü daha önce talidomid ve akrabaları için hedef olarak düşünülmüyordu.

Araştırmacılar daha sonra transkripsiyon faktörleri, sereblon ve talidomid arasındaki etkileşim mekanizmalarını daha iyi anlamak için IKZF1 ve IKZF3'ün fonksiyonel ve yapısal karakterizasyonunu gerçekleştirdiler. Ayrıca, ilacın varlığında diğer transkripsiyon faktörlerinin sereblon ile kenetleneceğinin tahmin edilip edilemeyeceğini görmek için 4.661 mutasyonel bilgisayar modelini de çalıştırdılar. Araştırmacılar, uygun şekilde değiştirilmiş talidomit benzeri ilaçların, sereblon'un C2H2 ZF transkripsiyon faktörünün spesifik izoformlarını yeniden kullanım için etiketlemesini tetiklemesi gerektiğini belirtti.