Arka plan

Ezetimib, güçlü ve yeni bir kolesterol emilimi inhibitörüdür [1].

Kolesterol bir lipit molekülüdür ve membranların yapısal bütünlüğünü ve akışkanlığını oluşturmak ve sürdürmek için gereklidir. Ayrıca D vitamini, safra asitleri ve steroid hormonlarının öncüsü olarak görev yapar.

Bir karotenoid (1 μM) ile inkübe edilen farklılaşmış Caco-2 hücrelerinde ezetimib (10 mg/L), ɑ-karoten ve β-karoten için %50 inhibisyonla karotenoid taşınmasını inhibe etti. Ayrıca β-kriptoksantin, likopen ve lutein:zeaksantin(1:1)'in taşınmasını da inhibe etti. Aynı zamanda ezetimib, kolesterol taşınmasını %31 oranında inhibe etti. Ezetimib, yüzey reseptörleri SR-BI, ATP bağlayıcı kaset taşıyıcı, alt aile A (ABCA1), Niemann-Pick tip C1 Like 1 proteini (NPC1L1) ve retinoid asit reseptörü (RAR)γ, sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinler SREBP'nin ekspresyonunu azalttı -1 ve SREBP-2 ve karaciğer X reseptörü (LXR)β [3].

Apolipoprotein E nakavt (apoE-/-) farelerde ezetimib (3 mg/kg), kolesterol emilimini %90 oranında inhibe etti. Ezetimib plazma kolesterolünü düşürmüş, HDL düzeylerini artırmış ve aterosklerozun ilerlemesini engellemiştir [1]. Faz III insan denemelerinde Ezetimibe (10 mg), LDL kolesterol, toplam kolesterol ve trigliserit düzeylerini önemli ölçüde azalttı ve HDL kolesterol düzeyini artırdı [2].

Referanslar:
[1] Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, ve diğerleri. Güçlü bir kolesterol emilim inhibitörü olan ezetimib, ApoE nakavt farelerde ateroskleroz gelişimini inhibe eder. Arterioskler Tromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Ezetimibin keşfi: reseptörün dışından bir görünüm. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. A, Dawson HD, Harrison EH sırasında. Ezetimib ile tedavi edilen Caco-2 hücrelerinde karotenoid taşınması azalır ve lipit taşıyıcıları SR-BI, NPC1L1 ve ABCA1'in ekspresyonu azalır. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Tanım

Ezetimibe (SCH 58235) güçlü bir kolesterol emilim inhibitörüdür. Ezetimibe bir Niemann-Pick C1 benzeri1 (NPC1L1) inhibitörüdür ve güçlü bir Nrf2 aktivatörüdür.

In vitro

Ezetimibe (Eze), sitotoksisiteye neden olmadan güçlü bir Nrf2 aktivatörü olarak görev yapar. Ezetimib, bir lusiferaz raportör tahlili ile ortaya konduğu üzere Nrf2'nin işlemlenmesini arttırır. Ezetimib ayrıca Hepa1c1c7 ve MEF hücrelerinde GSTA1, hem oksijenaz-1 (HO-1) ve Nqo-1 dahil olmak üzere Nrf2 hedef genlerini yukarı regüle eder. Ezetimib, Nrf2+/+ MEF hücrelerinde Nrf2 hedef genlerini yukarı regüle ederken, bu indüksiyon Nrf2-/- MEF hücrelerinde tamamen bloke edilir. Birlikte ele alındığında Ezetimibe, ROS'tan bağımsız bir şekilde yeni bir Nrf2 indükleyicisi olarak görev yapar[1]. İnsan huh7 hepatositleri Ezetimibe ile ön işleme tabi tutulur (10μM, 1 saat) ve hepatik steatozu indüklemek için palmitik asit (PA, 0,5 mM, 24 saat) ile inkübe edildi. Ezetimib tedavisi, PA ile artan trigliserit (TG) seviyelerini önemli ölçüde azaltır; bu, hayvan çalışmamızla tutarlıdır. PA tedavisi, Ezetimib tedavisiyle artan ATG5, ATG6 ve ATG7 mRNA ekspresyonunda yaklaşık %20'lik bir azalmayla sonuçlandı. Ek olarak Ezetimib tedavisi, LC3 protein bolluğunda PA kaynaklı azalmayı önemli ölçüde arttırdı[2].

MCE bu yöntemlerin doğruluğunu bağımsız olarak doğrulamamıştır. Bunlar yalnızca referans amaçlıdır.

Ezetimibe (Eze) uygulanması, metiyonin ve kolin eksikliği (MCD) diyetiyle beslenen farelerin karaciğer ağırlıklarını azaltır. Bu, Ezetimibe'nin hepatik steatoz üzerindeki yararlı etkileriyle tutarlıdır. Karaciğer histolojisi, MCD diyeti alan farelerde belirgin çoklu makroveziküler yağ damlacıklarını gösterir, ancak Ezetimib tedavisi bu damlacıkların sayısını ve boyutunu belirgin şekilde azaltır. Ayrıca, MCD diyetiyle beslenen farelerde hepatik fibroz, Ezetimibe tarafından önemli ölçüde azaltılmıştır[1]. Ezetimib ile tedavi edilen OLETF sıçanlarında TG, serbest yağ asitleri (FFA) ve toplam kolesterol (TC) dahil olmak üzere kan ve karaciğer lipit seviyeleri önemli ölçüde azalmıştır. Ayrıca OLETF sıçanları, Ezetimibe tarafından önemli ölçüde azaltılan LETF hayvanlarına kıyasla daha yüksek serum glikoz, insülin, HOMA-IR, TG, FFA ve TC seviyeleri göstermektedir. Ek olarak histolojik analiz, OLETF kontrol sıçanlarının hepatositlerde aynı yaştaki LETO kontrollerine göre daha büyük lipid damlacıkları gösterdiğini ve bunların Ezetimibe uygulamasıyla zayıflatıldığını gösterdi[2].

Depolamak

Kimyasal yapı