Arka fon

Ezetimib, güçlü ve yeni bir kolesterol emilim inhibitörüdür [1].

Kolesterol bir lipid molekülüdür ve membranların yapısal bütünlüğünü ve akışkanlığını oluşturmak ve sürdürmek için gereklidir.Ayrıca D vitamini, safra asitleri ve steroid hormonlarının öncüsü olarak hizmet eder.

Bir karotenoid (1 μM) ile inkübe edilen farklılaştırılmış Caco-2 hücrelerinde ezetimib (10 mg/L), ɑ-karoten ve β-karoten için %50 inhibisyon ile karotenoid taşınmasını inhibe etti.Ayrıca β-kriptoksantin, likopen ve lutein:zeaksantin(1:1) taşınmasını da engelledi.Aynı zamanda ezetimib kolesterol taşınmasını %31 oranında inhibe etmiştir.Ezetimib, yüzey reseptörleri SR-BI, ATP bağlayıcı kaset taşıyıcı, alt aile A (ABCA1), Niemann-Pick tip C1 Like 1 proteini (NPC1L1) ve retinoid asit reseptörü (RAR)γ, sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinler SREBP'nin ekspresyonunu azalttı -1 ve SREBP-2 ve karaciğer X reseptörü (LXR)β [3].

Apolipoprotein E nakavt (apoE-/-) farelerde ezetimib (3 mg/kg) kolesterol emilimini %90 oranında inhibe etmiştir.Ezetimib plazma kolesterolünü düşürür, HDL seviyelerini yükseltir ve aterosklerozun ilerlemesini engeller [1].Faz III insan denemelerinde, Ezetimib (10 mg) LDL kolesterol, toplam kolesterol ve trigliserit düzeylerini önemli ölçüde azalttı ve HDL kolesterol düzeyini artırdı [2].

Referanslar:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.Güçlü bir kolesterol absorpsiyon inhibitörü olan Ezetimib, ApoE nakavt farelerde ateroskleroz gelişimini engeller.Arterioscler Tromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Ezetimibin keşfi: reseptörün dışından bir bakış.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].A sırasında, Dawson HD, Harrison EH.Ezetimib ile tedavi edilen Caco-2 hücrelerinde karotenoid taşınımı azalır ve lipid taşıyıcılar SR-BI, NPC1L1 ve ABCA1'in ekspresyonu azalır.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Tanım

Ezetimib (SCH 58235), güçlü bir kolesterol absorpsiyon inhibitörüdür.Ezetimib, bir Niemann-Pick C1 benzeri1 (NPC1L1) inhibitörüdür ve güçlü bir Nrf2 aktivatörüdür.

Laboratuvar ortamında

Ezetimib (Eze), sitotoksisiteye neden olmadan güçlü bir Nrf2 aktivatörü gibi davranır.Ezetimib, bir lusiferaz raportör tahlili ile ortaya konduğu gibi, Nrf2'nin transaktivasyonunu arttırır.Ezetimib ayrıca Hepa1c1c7 ve MEF hücrelerinde GSTA1, heme oksijenaz-1 (HO-1) ve Nqo-1 dahil olmak üzere Nrf2 hedef genlerini yukarı regüle eder.Ezetimib, Nrf2+/+ MEF hücrelerinde Nrf2 hedef genlerini yukarı regüle ederken, bu indüksiyon Nrf2-/- MEF hücrelerinde tamamen bloke edilir.Birlikte ele alındığında Ezetimibe, ROS'tan bağımsız bir şekilde yeni bir Nrf2 indükleyicisi olarak hareket eder[1].İnsan huh7 hepatositleri, Ezetimib (10) ile ön işleme tabi tutulur.μM, 1 saat) ve hepatik steatozu indüklemek için palmitik asit (PA, 0,5 mM, 24 saat) ile inkübe edildi.Ezetimib tedavisi, hayvan çalışmamızla tutarlı olarak PA-artmış trigliserit (TG) seviyelerini önemli ölçüde azaltır.PA tedavisi, Ezetimib tedavisi ile artan ATG5, ATG6 ve ATG7'nin mRNA ekspresyonunda yaklaşık %20'lik bir azalma ile sonuçlandı.Ek olarak, Ezetimib tedavisi, LC3 protein bolluğunda PA kaynaklı azalmayı önemli ölçüde arttırdı[2].

MCE, bu yöntemlerin doğruluğunu bağımsız olarak doğrulamamıştır.Onlar sadece referans içindir.

Ezetimib (Eze) uygulaması, metiyonin ve kolin eksikliği (MCD) diyetiyle beslenen farelerin karaciğer ağırlıklarını azaltır.Bu, Ezetimib'in hepatik steatoz üzerindeki yararlı etkileri ile tutarlıdır.Karaciğer histolojisi, MCD diyetinde farelerde belirgin çoklu makroveziküler yağ damlacıkları gösterir, ancak Ezetimib tedavisi bu damlacıkların sayısını ve boyutunu önemli ölçüde azaltır.Ayrıca, MCD diyeti ile beslenen farelerde hepatik fibroz, Ezetimibe[1] tarafından önemli ölçüde azaltılır.Ezetimib ile tedavi edilen OLETF sıçanlarında TG, serbest yağ asitleri (FFA) ve toplam kolesterol (TC) dahil olmak üzere kan ve karaciğer lipid seviyeleri önemli ölçüde azalır.Ayrıca OLETF sıçanları, Ezetimib tarafından önemli ölçüde azaltılan LETF hayvanlarından daha yüksek serum glukoz, insülin, HOMA-IR, TG, FFA ve TC seviyeleri gösterir.Ek olarak, histolojik analiz, OLETF kontrol sıçanlarının hepatositlerde, Ezetimibe uygulamasıyla azaltılan, yaş uyumlu LETO kontrollerinden daha büyük lipid damlacıkları gösterdiğini göstermiştir[2].

Depolamak

Kimyasal yapı